Моногенные синдромы. Моногенные болезни, типы наследования. Наследственные нарушения обмена в эритроцитах
Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так из называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30-65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3,0-6,5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%.
Многие МБ, несмотря на достаточно высокий уровень медико-биологических знаний, представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении и часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу.
Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов:
* По ведущей системной патологии - по органному и системному типу (см. Приложение 1);
* По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний:
Болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то на конец 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. насчитывалось около 500 (10-11% всех МБ);
Болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ.
Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т.е. речь идет об изменениях в генетическом локусе.
Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка.
* По типу наследования патологического признака (см. в разделе “Методы мед. генетики”):
Аутосомно-доминантные (Д),
Аутосомно-рецессивные (Р),
Сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные
Митохондриальные.
Заболевания приведены в Приложении 2.
· По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют:
* болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);
* болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);
* болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы и др.);
* болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдо-стеронизм и др.);
* болезни пуринового и пирамидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);
* болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглер-Найяра, порфирии и др.);
* болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);
* болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный пери-одический паралич и др.);
* болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.);
* болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический грануломатоз и др.).
Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления или тезаурисмозы. Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложениемвеществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей - гликогенозы, цереброзидозы и др. (описаны ниже).
Болезни аминокислотного обмена
Характерным почти для всех заболеваний этой группы является тип наследования - аутосомно-рецессивный, т.е. 25% потомства двух клинически здоровых носителей (гетерозигот) оказывается пораженным.
Общий биохимический признак - ацидоз тканей и аминоацидурия (согласно этому симптому называется вся группа заболеваний).
Неспецифические клинические признаки: рвота, обезвоживание организма (интоксикационный синдром), неврологические нарушения - летаргическое состояние или возбуждение, судорожный синдром.
С возрастом появляется задержка психомоторного развития, регрессия приобретенных ранее навыков, умственная отсталость (вплоть до идиотии) и задержка физического развития.
* Фенилкетонурия (ФКУ) (E70.1)
(12q24.1 РАН, PKU1 или - в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы - 4q15.1) Частота 1:10 000.
Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки - светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза “портного”, склонность к дерматитам) проявляются через 3-6 месяцев после рождения.
Основной биохимический маркер ФКУ - увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) - определяется через 3-4 дня после начала кормления.
Биохимические диагностические критерии:
Проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета;
Индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р;
Тест Гатри;
Иммунно-ферментный метод на аппарате “Флюроскоп”.
Уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л;
Нормальный уровень в плазме тирозина;
Повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпировиноградная и гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи;
Снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину;
Нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина.
Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.
* Лейциноз (болезнь кленового сиропа) (E71.0)
(19q13.1, 1p31.2 - тип 2, 6p22.2 - тип 3) Частота 1:90 000 - 120 000.
Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа или отвара овощей. При этом появляется неврологическая симптоматика: отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психо-моторное развитие, в дальнейшем - умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход.
В основе заболевания - ферментный блок декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью - лейцина, изолейцина, валина. Уровень этих АМК в крови и моче повышен. Повышена экскреция с мочой кетокислот.
Альбинизм.
Распространенный наследственный дефект пигментации, часто обусловленный дефектом синтеза фермента тирозиназы, необходимой для нормального меланинобразования. В сочетании с поражением различных органов и систем формирует несколько наследственных синдромов (Ципрковского-Марголиса, Варденбурга-Клейна, Чедиака-Хигаси.
* Альбинизм тотальный (глазо-кожный) (E70.3) Частота 1:39 000
Тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс. Острота зрения значительно снижена и с возрастом не улучшается. Снижена резистентность к инфекциям. Возможны эпилепсия, бесплодие. Предрасположенность к раку кожи.
Традиционные методы лечение альбинизма неэффективны. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.
* Тирозинемия (E70.2)
(15q22.5 - тип I, 16q23.2 - тип II) Частота 1:900 000
Основным дефектом, возможно, является дефицит оксидазы р-гидроксифенил-пировиноградной кислоты, приводящей к тирозинемии и тирозинурии.
Одна из двух клинических форм, составляющая большинство случаев заболевания - острая форма с началом в возрасте 2-7 мес и смертью до 1 года. Основные симптомы:
Рецидивирующая лихорадка;
Неврологические нарушения от гипервозбудимости до летаргии;
Гепатоспленомегалия с увеличением объема живота, развитием цирроза;
Отставание в физическом развитии.
В терминальной стадии наблюдаются анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы.При хронической форме наблюдаются проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция), далее развивается печеночная недостаточность. Умственная отсталость и неврологические изменения - непостоянные признаки. Аминоацидурия. Продолжительность жизни около 10 лет.
МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Моногенные болезни – это заболевания, в основе которых лежит единичная генная мутация, приводящая к изменению порядка нуклеотидов ДНК, что в свою очередь, непременно влияет на последовательность аминокислот в белке, который кодируется данным геном.
Основные свойства моногенных болезней 1)Менделирующий характер наследования 2)Хронический крогра 3)Генетическая гетерогенность 4) Клинический полиморфизм Основным признаком, указывающим на моногенный характер патологии, является менделирующий характер исследования.
Моногенные болезни можно разделить по типу наследования 1)Аутосомно-доминантные 2)Аутосомно-рецессивные 3)Х - Сцепленные доминантные 4)Х – Сцепленные рецессивные
Никакие другие группы наследственной патологии (хромосомные и мультифакториальные болезни) таким образом не наследуются. Другим свойством моногенных болезней, обусловленным постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогридиентный характер течения болезни.
Генетическая гетерогенность заключается в том, что развитие сходного фенотипа (то есть клинической картины) может быть обусловлено мутацией разных генов. Генетическую гетерогенность заметил еще в 30 -е годы советский ученный С. Н Давиденков, обнаруживший, что при одном и том же заболевании тип наследования может быть различным.
Генетическую гетерогенность можно рассмотреть на примере врожденного гипотиреоза. Недостаточность продукции гормонов щитовидной железы при этом заболевании в детском возрасте приводит к развитию кретинизма. В Результате каких причин может развиваться гипотиреоз?
1. Поступление неорганического йода в организм снижено из-за недостатка его в пище и воде, вследствие этого нарушается синтез тиреоидных гормонов и развивается клиническая картина гипотиреоза(эндемический зоб) 2. Неорганический йод поступает в организм, но нарушено его преобразование в органический. Т. о блокируется синтез гормонов в щитовидной железе, что приводит к тем же последствиям.
3. Органический йод образуется, но нарушен биосинтез тиреоидных гормонов в ткани железы. Этому ферментативному дефекту соответствует та же клиническая картина. 4. Синтез гормонов не изменен, но нарушен механизм периферического действия гормона из-за недостаточности фермента, конвертирующего малоактивный тироксин в биологически активный трийодтиронин. Это вновь приводит к развитию картины гипотиреоза.
Следовательно, в результате всех причин, три из которых обусловлены мутаций разных генов, развивается одно и то же заболевание – гипотиреоз.
Выяснение генетической гетерогенности имеет большое практическое значение: таким образом раскрывается истинный патогенез болезни, ставится правильный диагноз и обеспечивается адекватное лечение в зависимости от причины ее развития.
Клинический полиморфизм заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболеваний. Проявляется он при моногенных заболеваниях так же, как и при других формах патологии: 1)Различии возраста начала заболевания у разных больных. 2)В темпе его течения. 3)В последовательности появления симптомов. 4)Их спектре и степени выраженности. Причины, обуславливающие клинический полиморфизм, можно разделить на генетический и средовые.
Классификация моногенных болезней В основе клинической классификации лежит органный и системный принципы. Выделяют: 1)Наследственные болезни 2)Психические 3)Опорно-двигательного аппарата 4)Нервно-мышечные 5)Лорорганов 6)Зубочелюстной системы 7)Крови Однако при большинстве наследственных заболеваний наблюдаются сочетанные поражения ряда органов и систем
Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, можно выделить болезни: 1)С выясненным биохимическим дефектом 2)С не выясненными первичным биохимическим дефектом, под которым понимают нарушение синтеза белка, являющегося причиной заболевания.
В зависимости от преимущественного поражения вида обмена можно выделить следующие большие группы заболеваний: 1)Наследственные дефекты обмена углеводов 2)Обмена липидов 3)Обмена аминокислот 4)Обмена витаминов 5)Обмена гормонов 6)Обмена пуринов 7)Обмена перимидинов 8)Дефекты ферментов эритроцитов 9)Дефекты циркулирующих белков(Гемоглобинопатии) 10)Дефекты структурных белков(Коллагеновые болезни)
Болезни обмена углеводов 1. Болезнь Помпе 2. Болезнь Гирке 3. Болезнь Мак-Ардля Эти болезни часто называют синдромными
Болезнь Помпе Заболевание связано с недостаточностью фермента аглюкозидазы, который отвечает за разложение избытка гликогена, сложной молекулы сахара, в лизосомах. Болезнь Помпе это одновременно и болезнь лизосомного накопления, и метаболическое заболевание мышц, поскольку накопление гликогена поражает функцию мускулатуры.
Болезнь Гирке - гликогеноз (гликогеновая болезнь) вызванная недостаточностью глюкозо-6 фосфатазы. При болезни Гирке сохраняется способность к преобразованию глюкозы в гликоген и депонированию последнего в тканях различных органов, в основном печени.
Болезнь Мак-Ардля - гликогеноз, связанный с дефектом мышечной фосфорилазы. Заболевание, обусловленное нарушением каталитической функции этого фермента сопровождается отложением значительного количества гликогена в мышцах.
Авитаминоз- патологическое состояние, развивающееся вследствие отсутствия в организме витамина и /или невозможности реализации его эффектов. Причины авитаминоза Отсутствие витамина в пище Нарушение всасывания витаминов в кишечнике Нарушения транспорта витаминов в ткани и органы
Гиповитаминоз-это патологическое состояние, возникающее в результате снижения содержания и /или недостаточности эффектов витамина в организме.
Недостаточность тиамина Бери-бери) (болезнь Взрослому человеку необходимо не менее 1, 4 -2, 4 мг витамина B 1 в день. Имеются сухая и влажная форма болезни бери-бери. Сухая форма имеет симптоматику: миальгия, атрофия мышц, миастения, потеря в весе. Возникает арефлексия, расстройство чувствительности. При влажной форме развивается острая сердечная недостаточность и отёки маскируют миокардио- дистрофии сочетаются с расширением периферических сосудов и усиленным шунтированием крови, что ведет к изотонической перегрузке сердца.
Недостаточность витамина D (Рахит) Суточная потребность в витамине у детей выше, чем у взрослых, и составляет 500 ME (12, 5 мкг), тогда как у беременных женщин - 400, а у взрослых - 100 ME. Рахит - заболевание, обусловленное дефицитом витамина Д. Витамин Д вырабатывается кожей под действием ультрафиолетовых лучей, а также содержится в некоторых продуктах: рыбий жир, желток, молочные продукты. Витамин Д активно способствует усвоению кальция из кишечника и правильному его распределению в организме, что очень важно для развития костной ткани, работы центральной нервной системы, других органов.
Цинга Минимальная потребность взрослого человека в витамине С оценивается в 50 -100 мг/сутки. Цинга (скорбут, детская форма фигурирует также под эпонимом болезнь Мёллера-Бар. Лоу) болезнь вызываемая острым недостатком витамина С (аскорбиновая кислота), который приводит к нарушению синтеза коллагена, и соединительная ткань теряет свою прочность.
Пеллагра -заболевание, один из гиповитаминозов, который является следствием длительного неполноценного питания(недостаток витамина РР)и белков. Классическое название пеллагры - «болезнь трёх Д» - диарея, дерматит, деменция.
Можно отметить ряд особенностей наследственных болезней обмена веществ. Они проявляются рано, часто в детском возрасте. Клиническая симптоматика разнообразна, так как поражаются многие органы и системы. Большинство болезней этой группы течёт прогредиентно. (Прогредиентное (лат. рго-gredior - идти дальше, продвигаться) развитие болезни - развитие болезни с нарастанием симптоматики)
Патогенез сводится с одной стороны к дефициту образования тех или иных биологических активных веществ или к их иннактивации, а с другой стороны – к образованию аномальных метаболитов, накоплению их в органах, тканях, клетках т. е к тезаурисмозам(болезни обмена
Общим признаком наследственных болезней обмена аминокислот являются: кожные нарушения, снижение интеллекта, судороги, разнообразная неврологическая симптоматика, порезы, параличи, эктрапираминдные нарушения, атаксия. Обнаруживается гипераминоацидурия(повышение содержания аминокислот в моче.)
Группа наследственно-обусловленных мукополисахаридов характеризуется поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечено-сосудистой системы и снижением интеллекта. Отмечаются контрактура суставов, уплощенная переносица, карликовость.
Наследственные болезни обмена минералов включают 2 основные формы: Пароксизмальный паралич(В основе этой наследственной болезни лежит нарушение обмена кальция) и Гепатоцеребральную дистрофию(Наследственная болезнь поражения подкорковых узловхарактеризуется развитием гиперкинезов, снижением интеллекта, развитием кольца Кайзера. Флейшера на радужной оболочке глаза. Болезнь связана с нарушением обмена меди.
Гепатоцеребральная дистрофия Синонимы-гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля. Вильсона-Коновалова. Гцд- хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением подкорковых узлов ЦНС и печени.
Этиология и патогенез Наследственное заболевание с аутосомно- рецессивным типом наследования. Заболевание генетически обусловлено нарушением синтеза белка церулоплазмина, входящего в состав альфа 2 -глобулинов транспортирующего медь.
Кольцо Кайзера-Флейшера обнаруживаются при хроническом отравлении медью (например, при кормлении детей молоком, нагретым в медной посуде или при употреблении воды с повышенным содержанием меди).
Пароксизмальный паралич Группа нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся внезапными приступами мышечной слабости и плегиями. Патогенез не ясен.
1. Гипокалиемическая(болезнь Вестфаля). Наследуется как по аутосомнодоминантному, так и по аутосомно – рецессивному типу. Проявляется в 6 -15 лет. Пароксизмы характеризуются внезапным в ночные или утренние часы развитием мышечной слабости, обездвиженности, снижением мышечного тонуса, сухожильных рефлексов.
2. Гиперкалиемическая(болезнь Гамсторп). Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Проявляется в возрасте 1 -5 лет. В отличии от гипокалиемического развивается обычно днем, сопровождается выраженными парестезиями в виде покалывания, онемения, слабость мышц лица и артикуляции.
3. Нормокалиемический(периодически й) паралич. Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Провляется до 10 -летнего возраста. Особенностью её является сравнительно медленно пароксизмально нарастающая умеренная слабость в мышцах туловища, конечностей и жевательной мускулатуре, а также медленный регресс симтоматики.
Все формы пароксизмальных миоплегий имеют медленно прогрессирующее течение. Прогноз при своевременно поставленном диагнозе, проведении экстренных мероприятий и дифференцированной медикаментозной терапии благоприятный.
Большая группа заболеваний – это наследственные болезни с дефектами эндокринной системы. К ним относятся: 1)Адреро-генитальный синдром-Аномалии развития эндокринной системы и половых органов 2)Гипофизарный нанизм 3)Карликовость 4)Синдром Лауренса – Мупа – Барде – Бидля – Эндокринные расстройства с характерным внешним видом
Селективный скрининг 1. Задержка психомоторного развития у детей раннего возраста(умственная отсталость у детей старшего возраста) 2. Неврологические нарушения (Судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические порезы) 3. Диспепсические явления, непереносимость отдельных продуктов и лекарств, нарушения вскармливания 4. Нарушение физического развития детей (задержка прибавки массы тела, неправильный рост, деформация костей, туловища и конечностей 5. Другие частные явления (катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и другие
Болезни аминокислотного обмена. Болезни углеводного обмена. Болезни липидного обмена
Количество часов: 5.7
Цель занятия: Обучение студентов к понятию сущности моногенных болезней, типам наследования, диагностике, лечению, прогнозированию, профилактике.
- 1. Обучить студентов понимать этиопатогенез моногенных болезней.
- 2. Обсудить типы наследования на примере заболеваний, ситуационных задач.
- 3. Продемонстрировать принципы прогнозирования моногенных заболеваний.
- 4. Разобрать заболевания с нарушением аминокислотного обмена.
- 5. Разобрать заболевания с нарушением углеводного обмена.
- 6. Разобрать заболевания с нарушением липидного обмена.
- 7. Обучить студентов описывать фенотип больных и написанию истории болезни.
- 8. Обучить составлять план обследования и лечения.
Студент должен знать:
- 1. Этиопатогенез моногенных болезней.
- 2. Классификацию моногенных болезней.
- 3. Типы наследования моногенных болезней.
- 4. Критерии, характерные для моногенных болезней.
- 5. Методы диагностики моногенных болезней.
- 6. Принципы лечения и профилактики.
- 7. Показания к пренатальным методам диагностики.
Чему научится студент после этого занятия:
- 1. Будет четко представлять этиопатогенез моногенных болезней.
- 2. Сможет описывать фенотип больных.
- 3. Сможет графически изображать родословное дерево больного с моногенным заболеванием.
- 4. Научится решать ситуационные задачи.
- 5. Научится составлять план обследования.
- 6. Сможет обосновать диагноз.
- 7. Сможет составить план лечения.
- 8. Сможет прогнозировать заболевания в семьях.
Студент должен уметь:
- 1. Правильно собирать жалобы, анамнез заболевания, анамнез жизни, сведения о близких родственниках.
- 2. Изобразить родословное дерево данной семьи.
- 3. Написать легенду родословной.
- 4. Проанализировать родословное дерево.
- 5. Объективно обследовать больного и родственников.
- 6. Определять проявления моногенных болезней.
- 7. Составить план обследования.
- 8. Составить план лечения.
- 9. Определить прогноз для других членов семьи.
После приветствия студентов, им коротко объясняются цели и задачи данного занятия.
Под моногенными болезнями принято понимать наследственные заболевания, обусловленные с мутацией одного гена (в структуре ДНК возможны различные, изменения в виде потери, удвоения, транслокацни и т.д.).
Число генов в клетках человека достигает сотни тысяч. Аутопродукция (репликация) генов, предшествующая каждому клеточному делению, обеспечивает передачу дочерним клеткам полного объема наследственной информации. Однако в отдельных случаях при «ошибках» ауторенродукции или под влиянием мутагенных факторов происходят мутации генов. На молекулярном уровне они Вырожаются в замене одного из нуклеотида на каком-либо участке (сайте) гена. Мутировавший ген несет изменчивую информацию и, следовательно, программируемый им белок имеет иную первичную структуру. Если этот ген испытывает мутацию типа замены одного из нуклеотидов, то изменение генетической информации затронет лишь один из аминокислотных остатков в молекуле программируемого геном белка. Если белок, программируемый геном, был ферментом,то мутация может вызвать различные последствия, в частности изменения кинетических характеристик фермента.
Мутации типа «выпадения» (минус-мутиции) и типа «прибавления» (плюс-мутации) нуклеотнда обуславливают глубокие изменения первичной структуры белка, т.к. вызывают сдвиг в считывании триплетов.
Среди моногенных болезней ферментонатии (энзимопатии) занимают важное место. В основе их лежит молекулярно обусловленная патология ферментов.
Изучение наследственных ферментопатий позволяет врачу понять клиническое многообразие болезней обмена веществ.
Для моногенных болезней характерны следующие критерии:
Генетическая гетерогенность
Причиной генетической гетерогенности являются мутации разных локусов, а ее следствиями могут быть различия в течении болезни, типах наследования, локализации патологического процесса, биохимические изменения и т. д. (например, мышечная дистрофия Дюшена и Беккера, различные формы галактоземии, гемофилии и т.д.).
Клинический полиморфизм
Различия в клинике, динамике и лечении носят название клинического полиморфизма (одно и то же заболевание у разных больных протекает неодинаково). Этому способствуют следующие факторы:
- а) генетические факторы - когда на основной патологический ген действуют другие гены-модификаторы и факторы эндогенной среды;
- б) факторы окружающей среды - это действие экологических факторов, бытовых условий, профессии, характера питания, обычаев, получаемых препаратов и т.д.
Клиническое прогредиентное течение - обусловлено постоянным действием патологического гена. Заболевание может начаться с единичных симптомов и из года в год состояния больных может ухудшаться.
Менделирующий характер наследования - заболевания передаются по тем или иным законам наследования Менделя (аутосомно-рецессивный, аутосомно-доми-.нантный, сцепленный с полом рецессивный, сцепленный с полом доминашный).
Болезни аминокислотного обмена
Они составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента. Общими нарушениями для всей этой группы являются аминоацидурия и ацидоз тканей. Именно эти сдвиги гомеостаза вызывают ряд неспецифических клинических симптомов:
рвота, обезвоживание организма, нарушения функции ЦНС, проявляющиеся в сопорозном состоянии, либо возбуждении и судорогах. В более позднем возрасте отмечается отставание в умственном развитии. Почти все заболевания ^наследуются по аутосомно-рецессивному типу (ФКУ, тирозиноз, цистиноз и др.).
Болезни углеводного обмена
Среди них можно выделить болезни, обусловленные мутациями генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в расщеплении моно- и дисахарндов (галактоземия, фруктоземия и т. д.). эти углеводы поступают в организм с пищей.
Гликогенозы - группа заболеваний, обусловленных отсутствием или недостаточностью одного из ферментов, катализирующих разрушение депонированного гликогена. В настоящее время хороню изучены 6 типов гликогенозов (Гирке, Помпе, Форбса, Андерсена, Мак-Ардля, Герса).
Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеидов могут быть подразделены на две группы:
1. липидозы или сфинголипидозы - болезни нарушения катоболизма структурных липидов, т.е. отклонения содержания сфинголипидов в клетках разных тканей и органов, т.е. это еще одна группа, в дополнение к гликогенозам и мукополисахаридозам. «болезней накопления».
2. нарушения обмена липидов крови - отклонения в их содержании могут быть в сторону увеличения (гиперлипопротеидемии) или уменьшения (гиполи-попротеидемии), которые выявляются при анализе крови.
В настоящее время выделено около 10 форм сфинголипидозов. В основе их биохимического дефекта лежит недостаточность ферментов, катализирующих расщепления сфинголипидов. Большинство этих форм сходны по клинической картине с выраженным клиническим полиморфизмом.
В клиническом плане-болезни накопления сфинголипидов, характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами, вследствие
изменений головного мозга, поражениями кистей, паренхиматозных органов, кожи и сетчатой оболочки глаза. Эти болезни встречаются редко (1:300000). Особенно высокая частота болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази (1: 3600). Все сфинголипидозы имеют аутосомно-рецесснвный тип наследования или сцепленный с Х-хромосомой, рецессивный тип. С профилактической целью проводится выявление гетерозигот в популяциях евреев-ашкенази.
Сфинголипидозы являются важнейшими структурными компонентами клеточных мембран, в частности миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому нарушение постоянно протекающего их обновления, их распада в лизосомах чслетки создает патологическую картину поражения большинства жизненно важных органов, включая серое и белое вещество головного мозга.
При диагностике сфинголипидов материалом для исследования могут служить кровь, другие биологические жидкости, биоптаты тканей.
Витамин Д-зависимый рахит (псевдовитамин Д-дефуцитный рахит).
Чаще всего ВДЗР развивается в первые 3-5 месяцев жизни ребенка и носит прогрессирующий характер, реже в 3-5 летнем возрасте.
Клинические проявления: потливость, нарушение сна,вздрагивание, деформации нижних конечностей чаще варусного или саблевидного типа, грудной клетки, черепа, рахитические «четки», «браслетки».
Биохимия крови: снижение уровня кальция, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов, повышенная активность щелочной фосфатазы.
Биохимия мочи: значительное уменьшение выделения кальция с мочой, гипе-раминоацидурия.
Тип наследования - аутосомно-рецессивный
Преподавательские заметки.
Перед началом практического занятия нужно оценить базовый уровень знаний студентов по основным дисциплинам (биология- биохимия, общая генетика, методы медицинской генетики, классификация, мутогенез). Для решения этой задачи необходимо проведение этой части в виде традиционной дидактической формы (вопрос-ответ), либо проведение интерактивных педагогических технологий («ручка на середине стола», «тур но галерее», «дискуссии» и т.д.). вопросы нужно задавать по одной и той же специфике - вначале всем вопросы по биологии/затем по общей генетике и т. д. Например:
- - Что такое- обмен веществ?
- - Из чего состоит ген?
- - Сколько незаменимых аминокислот?
При недостаточном уровне базовых знаний необходимо в краткой форме пояснить основные моменты, т. к. без этого дальнейшее прохождение материала будет затруднено.
Для решения этой проблемы предлагается использовать второй вариант вопросов, уровень которых ниже.
После этого необходимо переходить к определеицю: знаний по клиническим дисциплинам. Это очень важно, т. к. диагностика заболеваний основана на знаниях о клинике и дифдиагностике нозологии.
Эта часть занятия также будет проводиться в виде традиционной дидактической формы’, либо с помощью интерактивных педагогических технологий. При этом уровень вопросов будет разделен на три категории по сложности: 1,2,3. Например:
- 1 уровень - понятие о наследственных заболеваниях;
- 2 уровень - какие виды мутаций знаете?
- 3 уровень - чем отличаются наследственные заболевания от заболеваний не наследственной предрасположенностью?
Предполагаемая затрата времени на первую часть занятия составит 1 час.
В процессе проведения теоретической части занятия необходимо определить наиболее подготовленных (сильные) студентов и студентов. уровень знаний которых по средственный (слабые). Это позволит в дальнейшем разделить группу на 2-3 подгруппы при проведении интерактивных технологий (сильный + слабый против сильный + слабый).
Во время второй части практического занятия необходимо проведение аналитического решения проблемы.
Вначале студентам будут объяснены основные цели данной части и проведена демонстрация диагностики заболеваний и определение метода лечения.
Целью данной части занятия является развитие у студентов клинического мышления. Каждому студенту будут розданы ситуационные задачи по теме для индивидуальной работы. Время для размышления 5 минут, на ответ 3 минуты.
Далее группа делится на маленькие подгруппы, которым в свою очередь раздаются ситуационные задачи для совместного обсуждения. Время на размышление 7 минут, на ответ 4 минуты. Во время оценки учитывается активность каждого студента.
Проверяется их умение анализировать ситуацию, выбрать план обследования, интерпретация полученных данных, назначение терапии.
При проведении этой части занятия также будут использованы интерактивные методы обучения: «мозговой штурм», «доктор и пациент», дискуссии и т. д.
Примерная затрата времени для данной части практического занятия составит 2,5часа.
Третья часть практического занятия посвящается освоению практических навыков. Для этого преподаватель совместно со студентами курирует больных, а также приглашает волотеров из числа сотрудников (магистры, клин.ординаторы, лаборанты и т. д.). Во время курации основное внимание будет уделено прививаниям студентам коммуникативных навыков, правилам правильного сбора жалоб, анамнеза жизни и болезни, описанию фенотипа больных, составлению родословного дерева,его анализу, объективному осмотру больных, предварительной диагностике, составлению дальнейшего плана обследования и лечения больных.
Студентам подробно будут разъяснены цели;,изучения данных навыков и показано их проведение по шаговой методике.
Примерная затрата времени на данную-часть заннжя сооавит 2 часа.
Затем в аудитории каждому студенту будет дана ситуационная задача на тему данного занятия, на решение которой дается 10 минут. на проверку 10 минут. В конце занятия преподаватель совместно со студентами подводит итог пройденному занятию, дает тему следующего занятия, перечень литературы. На это отводится 15 минут.
Раздаточный материал:
- 1. методические указания;
- 2. ситуационные задачи;
- 3. тесты по теме
- 4. рефераты.
Оснащение практического занятия;
- 1. фотоальбом;
- 2. таблицы;
- 3. слайды;
- 4. больные по теме.
Виды контроля знании, умений и навыков студентов:
В процессе практического занятия необходимо проведение следующих видов контроля:
- 1. устный опрос;
- 2. решение тестов;
- 3. решение ситуационных задач;
- 4. курация больных.
Самостоятельная работа студентов;
- 1. Методы выявления гетерозигот.
- 2. Поиск в сети Интернета, библиотека.
Контрольные вопросы:
- 1. Как наследуются моногенные болезни?
- 2. При каких заболеваниях кровно-родственный брак ухудшает прогноз?
- 3. Назовите болезни нарушения аминокислотною обмена.
- 4. Кто является передатчиком гена при сцепленном е полом рецессивном заболевании?
- 5. Какие болезни относятся к нарушениям углеводного обмена?
- 6. Какие болезни относятся к нарушениям липидного обмена?
- 6. Перечислите термины используемые при описании пальцев конечностей и ладоней.
- 7. Какой метод лабораторной диагностики является основным при моногенных заболеваниях?
- 8. Нужно ли проводить цитогенетическое обследование больных с моногенными болезнями?
- 9. Какой будет анализ полового хроматина при ФКУ у мужчин и женщин?
- 10.Показания к пренатальной диагностике моногенных болезней.
Основная:
- 1. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, Р.М. Кон, К.С. Рот, М-1986г.
- 2. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей, Ю.И. Барашнев, Т.С. Руссу, Л.З. Казанцева, Кишине-1984 г.
Дополнительная:
- 1. Введение в молекулярную диагностику и гемотерапию наследственных заболеваний, В.Н. Горбунова, В.С. Баранов, Санкт-Петербург - 1997 г.
- 2. Наследственные болезни нервной системы, Ю.П. Вельтищева, П.А. Темина,М~199.8г.
Моногенные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на уровне гена. Закономерности наследования моногенных болезней соответствуют законам Менделя. В настоящее время описано более 4000 моногенных болезней (Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П. и др., 1997; McKus- ick V.A. 1994). Этиологическим фактором генных болезней является мутация на уровне ДНК. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать ферменты и структурные, транспортные и рибосомальные белки. В каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в разных участках гена). Любая из вышеперечисленных мутаций может привести к наследственным болезням (Бочков Н.П., 1997; Пузырев B.II. и др., 1997; McKusick V.A. 1994).
Мутации могут реализовываться в различные периоды онтогенеза: до 25 % наследственной патологии проявляется внутриутробно, в допубергатном периоде - 45 %, в подростковом и юношеском периоде - 20%, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет (Бочков Н.П., 1997).
Существует несколько классификаций наследственных моногенных болезней. Согласно классификации по тину наследования выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сце- пленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный. С точки зрения патогенеза выделяют наследственные болезни обмена веществ, синдромальные состояния, ВНР, комбинированные состояния (Бочков Н.П., 1997; McKusick V.A. 1994).
Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) (Козлова С.И. и др., 1996; Scriver C.R. et al., 1995).
Выделяют 5 типов синдрома, различающихся биохимическим дефектом стероидогенеза. Частота заболевания 1:5000 новорожденных. Наиболее распространенный тип заболевания обусловлен недостаточностью 21-тидроксилазы, участвующей в синтезе кортико- сгероидов. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Недостаточность 21-гидроксилазы приводит к снижению содержания в крови альдостерона и кортизола. Снижение концентрации кортизола но принципу обратной связи стимулирует выработку адренокортикотропного гормона. Высокий уровень гормона усиливает выработку андрогенов и приводит к гиперплазии тех зон коры надпочечников, в которых синтез гормонов не нарушен. В зависимости от степени недостаточности 21 -гидроксилазы различают две клинические формы заболевания.
При вирилизирующей форме избыточная продукция андрогенов во внутриутробном периоде у новорожденных девочек приводит к различной степени маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с фор- жированием предстательной железы, мошонки, пенисообразного клитора. У мальчиков отмечается раннее половое развитие и низкий рост. Отмечается гиперпигментация гениталий, кожи вокруг сосков, кожных складок. Костный возраст опережает паспортный. Характерен низкий рост, обусловленный ранним закрытием зон роста.
При сольтеряющей форме, обусловленной полным дефицитом фермента, на первый план выступают рвота, тахикардия, признаки дегидратации, гипонатриемия, гиперкалиемия.
При гормональном исследовании выявляют: высокую концентрацию 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, адренокортико- тропного гормона, снижение концентрации кортизола, альдостерона в крови, увеличение содержания 17-кетостероидов в моче.
Диагноз основан на результатах гормонального обследования и данных молекулярно-генетического исследования.
Дифференциальный диагноз проводится с другими формами недостаточности коры надпочечников.
Лечение проводится посредством гормонозаместительной терапии. Профилактика возможна путем массового скрининга новорожденных, выявления гетерозигот в пораженных семьях с помощью нагрузочных тестов, пренатальной диагностики.
Муковисцидоз (кистофиброз) (Козлова С.И. и др., 1996; Scri- ver C.R. et al., 1995). Частота заболевания колеблется от 1:1700 до 1:3000 новорожденных.
Причиной возникновения заболевания являются мутации в гене транспортного белка хлоридного канала в эпителиальных клетках экзокринных желез (респираторного и желудочно-кишечного трактов, потовых, поджелудочной желез и др.) (ген картирован на 7q31). Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Недостаточность транспортного белка хлоридного канала приводит к нарушению электролитного обмена в клетках легких, кишечника, потовых, поджелудочной, слюнных железах, изменению состава и свойств секретируемых жидкостей.
Существует несколько клинических форм заболевания: кишечная форма, легочная форма, легочно-кишечная форма и мекониаль- ный илеус у новорожденных. Мекониальный илеус (неспособность продвижения мекония по кишечнику) встречается у 5-10% новорожденных с муковисцидозом. Основные клинические проявления: рвота желчью, большой выступающий живот, боль в животе, перфорация кишечника. В тяжелых случаях - перитонит, приводящий к летальному исходу. Легочная форма заболевания проявляется на первом году жизни. Отмечаются кашель, сопровождающийся отделением вязкой гнойной мокроты, дыхательная недостаточность, стридор, бронхиты с выраженным бронхоспазмом, пневмонии. Типичным признаком заболевания является пневмосклероз с бронхо- эктазами. С возрастом заболевание неуклонно прогрессирует. При кишечной форме на первый план выступают признаки кишечной мальабсорбции в форме стеатореи и гнилостного характера стула.
Для диагностики заболевания проводят определение концентрации хлоридов пота (50-180 ммоль/л, при норме менее 40 ммоль/л) и молекулярно-генетическое исследование.
Дифференциальный диагноз проводят с целиакией, другими бронхолегочными заболеваниями.
Лечение симптоматическое: антибиотико-, ферменто-, витами- но-, кинези-, диетотерапия, муколитическая и бронхолитическая терапия. Профилактика возможна путем скрининга новорожденных на муковисцидоз, пренатальной диагностики с помощью молекулярно-генетического анализа.
Несовершенный остеогенез (Козлова С.И. и др., 1996; Ромеро Р. и др., 1994; Лазюк Г.И., 1991).
Несовершенный остеогенез - это гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующиеся повышенной ломкостью костей. Суммарная частота составляет 1:20 000. Типы наследования: аутосомно-доминантный (I и IV типы) и аутосомно-рецессивный (II и III типы).
Заболевание обусловлено мутациями структурных генов COL1A1 и COL1A2 а-цепей коллагенов (гены картированы для а, (I) цени - на 17q21-q22, для а2 (I) картирован на 7q21-q22). Мутации в генах а-цепей коллагена первого типа приводят к нарушению его свойств и структуры тканей, содержащих этот коллаген.
Основными клиническими признаками заболевания являются переломы длинных трубчатых костей, реже ребер и ключиц, голубые склеры, снижение слуха. Описаны переломы фаланг пальцев и других костей. Для несовершенного остеогенеза характерны опалесцирующие («янтарные») зубы, гипермобильность суставов, пролапс митрального клапана, деформация грудной клетки, кифосколиоз, остеопороз, грыжи.
Наличие у больного переломов костей, возникших внутриутробно, а также переломов костей при рождении, особенно в сочетании с голубыми склерами, позволяет заподозрить несовершенный остеогенез. Снижение слуха редко развивается ранее 10-летнего возраста.
Пенетрантность заболевания неполная. Пораженные индивиды могут иметь только один из основных клинических признаков заболевания. В данном случае только тщательно проведенный клиникогенеалогический анализ помогает поставить правильный диагноз.
Диагноз основан на совокупности клинической картины и клинико-генеалогического анализа. Дифференциальный диагноз проводится с другими скелетными дисплазиями, сопровождающимися деминерализацией костей.
Ахондроплазия (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991).
Ахондроплазия - наследственное заболевание костной системы, характеризующееся ризомелической формой карликовости. Частота заболевания 1:100 000 новорожденных. Тип наследования: аутосомно-доминантный. Более чем 70 % случаев представлено свежими мутациями. Заболевание обусловлено точечными мутациями в гене коллагена COL2A1 (ген картирован на 12ql3-ql4). Ведущими клиническими признаками заболевания являются диспропорциональная карликовость, укорочение проксимальных отделов конечностей, макроцефалия, запавшая переносица, выраженный поясничный лордоз, изменения костей таза, изменения позвоночника (сужение расстояния между корнями дужек поясничных позвонков, нарастающих в каудальном направлении). Характерны широкие кисти, пальцы в виде трезубца, изодактилия.
Средний рост при рождении составляет 47 см, а средний рост для взрослых составляет 130 см для мужчин и 123 см для женщин. Дети, как правило, отстают в моторном развитии, интеллект нормальный. Встречаются гидроцефалия, описаны частые отиты.
Диагноз ставится на основании характерной клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с различными типами ахондрогенеза.
Синдром Холта-Орама (синдром руки-сердца) (Козлова СИ.
и др., 1996). Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Основными клиническими симптомами являются ВПР верхних конечностей (чаще поражается левая рука): гипоплазия, отсутствие, удвоение, дигитализация I пальца кисти, трехфаланговый I палец. Характерны изменения других пальцев (клинодактилии, синдактилии), гипоплазии лучевой, локтевой, плечевой костей. 0писаны
аномалии ключиц, лопаток, различные деформации грудной клетки, кифоз, сколиоз. В 85% случаев выявляют пороки сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток, коарктация аорты. В остальных случаях при отсутствии структурного дефекта выявляют аномалии ЭКГ.
Диагноз ставится на основании специфической клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с синдромом панцитопении Фанкони, тромбоцитопении с отсутствием лучевой кости, дефектами лучевой кости, VACTERL-ассоциацией, другими типами синдромов рука-сердце.
Наиболее часто встречающимися моногенными заболеваниями из группы факоматозов являются нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) и туберозный склероз. Клиническими симптомами, характерными для этой группы заболеваний, являются пигментные или дегшгментные пятна и склонность к образованию опухолей.
Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) (Коз
лова С.И. и др., 1996; Пузырев B.1I. и др., 1997).
Нейрофиброматоз I типа является самым частым наследственным заболеванием из группы факоматозов, характеризующимся предрасположенностью к возникновению опухолей периневрия. Встречается с частотой 1:4000 новорожденных. Тип наследования: аутосомно-доминантный. Ген нейрофиброматоза I типа (НФ I) расположен на длинном плече 17-й хромосомы (17 ql 1.2). Описано более 100 типов мутаций.
Наиболее частым признаком НФ I являются множественные светло-коричневые пятна типа «кофе с молоком». У 60% больных отдельные гиперпигментные пятна являются врожденными. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. У детей в допубертатный период должно выявляться не менее 5 пятен с диаметром более 5 мм.
Нейрофибромы являются диагностически важным признаком НФ I и могут появляться лишь в позднем детском возрасте или в юности. Опухолевые образования можно обнаружить по ходу нервных стволов, они не связаны с окружающими тканями, плотные на ощупь, 1-2 см в диаметре, безболезненные при пальпации.
Другие диагностические признаки включают: пигментные пятна типа «веснушек» в кожных складках, узелки Лиша на радужной оболочке глаз, глиомы зрительного нерва, специфические костные дисплазии.
Клинические проявления зависят от возраста больного, и поэтому для подтверждения диагноза часто необходимо наблюдать пациента на протяжении нескольких лет. Как правило, на первом году жизни у больных отмечаются только гиперпигментные пятна. Наличие у ребенка пораженного родственника первой степени родства позволяет поставить точный диагноз НФ I уже в этом возрасте. Течение заболевания прогрессирующее. Наиболее опасными проявлениями болезни Реклингхаузена являются опухоли, иногда из-за их злокачественности, иногда из-за места их расположения (черепно-мозговые нервы, малый таз, ЖКТ).
Диагноз основан на совокупности клинических признаков, данных магнитно-резонансной томографии и молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов.
Туберозный склероз. Частота туберозного склероза (ТС) по данным разных авторов колеблется от 1:6000 до 1:30 000. Морфологической основой заболевания является разрастание глиозных элементов мозга в виде узелков или бугорков различной величины.
Одним из первых и наиболее частых (90% случаев) кожных проявлений ТС являются депигментные пятна. С возрастом отмечается тенденция к их увеличению. С младенчества могут выявляться белые пряди волос.
Более чем в 80% случаев отмечается судорожный синдром. Судороги при ТС часто начинаются на первом году жизни. По характеру возможны следующие варианты судорожных пароксизмов: инфантильные спазмы, парциальные моторные и генерализованные тонико-клонические приступы. Судорожные пароксизмы нередко являются резистентными к противосудорожной терапии.
На первом году жизни у больного можно выявить опухоль сердца - рабдомиому, локализующуюся чаще всего в межжелудочковой перегородке и состоящую из нескольких узлов. Рабдомиомы появляются в пренатальном периоде, достигают максимальных величин к моменту рождения, а затем регрессируют в размере и, как правило, исчезают бесследно.
Наиболее типичными поражениями головного мозга при ТС являются корковые туберсы, которые кальцифицируются более чем в 50 % случаев. В более старшем возрасте выявляются ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, ангиомиолипомы, поликистоз почек.
Диагноз основан на данных клинической картины, данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов.
Организационный момент
Изучение нового материала
План урока:
- Наследственные болезни:
- Классификация наследственных болезней
- Моногенные болезни
- Хромосомные болезни
- Полигенные болезни
- Факторы риска возникновения наследственных заболеваний
- Профилактика и лечение наследственных болезней
Наследственные болезни
Наследственные болезни связаны с нарушениями в генетическом материале (хромосомными и генными мутациями, возникающими у родителей или самого организма), или определенными комбинациями генов у потомков. Последствия наследуемых мутаций, фенотипическое их проявление приводит к определенным симптомам болезни. При нарушениях, обусловленных одним геном, аллель, вызывающий нарушения, может быть доминантен по отношению к нормальному аллелю или рецессивен. Такие болезни до сих пор еще не поддаются лечению, но выражение «наследственное – значит неизлечимое» сегодня уже не звучит как роковая обреченность. Успехи современной медицины, конечно сегодня не могут полностью решить в проблеме наследственных заболеваний всех вопросов лечения этой патологии. Однако возможность помочь больному есть. В тех случаях, когда наследственное заболевание не приводит к грубому дефекту развития, своевременное лечение позволяет в какой-то мере уменьшить страдания больного, облегчить его участь. Сделать возможным его социально-трудовую адаптацию.
Наследственные болезни – заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями (Слайд 3)
От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности. Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время.
Классификация наследственных болезней
Среди наследственных болезней, развивающихся в результате мутаций, традиционно выделяют три подгруппы: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные (Слайд 4).
Моногенные болезни
Наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование. Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней. Подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии – 1/6000).
(Слайд 5)
- Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с X-хромосомой наследование, доминантное или рецессивное).
- Мутации могут захватывать как один, так и оба аллеля.
- Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации либо реализации дефектной.
- Хотя распространенность моногенных болезней невысока, полностью они не исчезают.
- Для моногенных болезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влиянием окружающей среды.
3.1. Аутосомно-доминантные болезни (Слайд 6)
- В основе лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина)
- Действие мутантного гена проявляется практически всегда
- Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой.
- Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%.
Примеры болезней: (Слайд 7) Синдром Марфана, болезнь Олбрайта, дизостозы, отосклероз, пароксизмальная миоплегия, талассемия и др.